Uma perspectiva nacional brasileira de 7 anos sobre a resistência aos carbapenêmicos mediada por plasmídeos em Enterobacterales, Pseudomonas aeruginosa e complexo Acinetobacter baumannii e o impacto da pandemia da doença do coronavírus 2019 em sua ocorrência - Clinical Infectious Diseases julho de 2023.

(título original: A 7-Year Brazilian National Perspective on Plasmid-Mediated Carbapenem Resistance in Enterobacterales, Pseudomonas aeruginosa, and Acinetobacter baumannii Complex and the Impact of the Coronavirus Disease 2019 Pandemic on Their Occurrence)¹.

Contextualizando

• Países da América Latina relataram um aumento sustentado da resistência em bactérias Gram-negativas de 2010 a 2019, incluindo a emergência de Enterobacterales produtores de carbapenemases, antes incomuns na América Latina, e o aumento do número de isolados expressando ≥1 carbapenemase.^2,3
• A pandemia da COVID-19 representou uma ameaça adicional para o aumento da resistência bacteriana em todo o mundo. O rápido aumento no número de casos de COVID-19 sobrecarregou os sistemas de saúde, criando um problema multifatorial.^4,5
• Apesar da baixa incidência de infecções por bactérias multidroga resistentes, o uso de antimicrobianos em pacientes com COVID-19 para tratar potenciais infecções causadas por patógenos bacterianos tornou-se uma prática empírica amplamente implementada no período da pandemia.^4-6

Objetivo do estudo

Avaliar as taxas de detecção, tendências temporais e o impacto da COVID-19 na frequência das carbapenemases mais comuns em Enterobacterales, P. aeruginosa (PSA) e no complexo Acinetobacter baumannii (ABc) registrados em bancos de dados de saúde pública no Brasil de 2015 a 2022.¹ 


Desenho do estudo

• Foram utilizados três conjuntos de dados originais fornecidos por sistemas de informação de laboratórios públicos: GAL Nacional (Gerência de Ambiente Laboratorial), LACEN-PR (Laboratório Central do Paraná) e NRL (Laboratório Nacional de Referência).¹ 
• Os três conjuntos de dados recebidos foram mesclados em um banco de dados unificado que incluiu as seguintes informações: ano, microrganismo e genes de resistência testados.¹
• Amostras de vigilância (por exemplo, swab retal) foram excluídos desse banco de dados, e apenas 1 isolado por paciente por ano foi incluído no estudo.¹
• O impacto da pandemia COVID-19 foi avaliado comparando a frequência de detecção de cada gene de resistência pré e pós-início da pandemia, que foi definida como os períodos de 1º de outubro de 2017 a 31 de março de 2020 e 1º de abril de 2020 a 22 de setembro de 2022, respectivamente.¹
• Todas as bactérias resistentes aos carbapenêmicos foram submetidas à análise molecular por PCR convencional ou quantitativo para detecção das seguintes carbapenemases: Enterobacterales: KPC, NDM, OXA-48, IMP, VIM; P. aeruginosa: SPM, KPC, NDM, IMP e VIM; e complexo Acinetobacter baumannii: KPC, NDM, OXA-23, IMP, VIM, OXA-24, OXA-58 e OXA-143.¹

Resultados:

Tendência temporal da taxa de detecção das enzimas de resistência bacteriana

• Foi observado um aumento nas taxas de detecção de NDM tanto para Enterobacterales quanto para PSA ao longo de 7 anos de estudo. Em contrapartida, foi observada uma redução na taxa de porcentagem anual para Enterobacterales produtoras de KPC (Tabela 1). A resistência ao ABc permaneceu estacionária ao longo do tempo para a maioria das enzimas e, por isso, não foi representada na Tabela 1.¹

Tabela 1. Taxa de detecção, tendência e variação anual de genes de carbapenemases para Enterobacterales e P. aeruginosa (adaptado de Kiffer et al, 2023¹)

Impacto da pandemia COVID-19 na resistência bacteriana
Os dados deste estudo revelaram que a taxa de detecção para:

Pontos discutidos:

KPC é considerada uma das carbapenemases mais preocupantes entre isolados clínicos de Enterobacterales no Brasil. Muitos surtos têm sido descritos e, desde 2015, atingiu um estado endêmico no país.¹ Entretanto, este estudo demonstra que Enterobacterales produtoras de KPC parece estar diminuindo.¹ Ainda de acordo com este estudo, alguns fatores poderiam explicar o declínio observado para KPC, tais como:

• alguns hospitais brasileiros utilizam métodos para a detecção de isolados produtores de KPC e não mais encaminham isolados suspeitos ou positivos para confirmação em laboratórios de referência por considerarem esta enzima de carácter endêmico.¹
• O aumento de NDM não pode ser explicado por uma pressão seletiva causada pelo uso do mais novo inibidor de β-lactamases, pois essa classe de antibióticos tem um alto custo para países de baixa e média renda, como o Brasil e outros países da América Latina, fazendo com que o seu uso seja muito restrito.¹ 
• um aumento de isolados produtores de NDM mais evidente é observado a partir de 2018, atingindo o pico durante os anos de pandemia (2020-2022).¹
• uma hipótese para o maior aumento em anos da pandemia em comparação com anos pré-pandemia pode ser a expansão clonal relacionada à superlotação hospitalar, contratação de profissionais de saúde despreparados e uso indiscriminado de antibióticos, especialmente aqueles de amplo espectro.¹

Em relação à P. aeruginosa, os autores destacam que os principais mecanismos de resistência aos carbapenêmicos são a hiperprodução de bombas de efluxo e a hiperprodução de AmpC associada à perda/baixa expressão da proteína de membrana externa OprD. Entretanto, a produção de carbapenemases tem desempenhado um papel crescente nesta espécie.¹

Uma possível explicação para essa alteração no perfil de produção de carbapenemases em P. aeruginosa é a presença/circulação de clones multirresistentes de alto risco no Brasil, como aqueles carreadores das carbapenemases KPC e VIM.¹


Limitações do estudo:

Os autores descreveram que:

• não havia um protocolo único para todos os estados quanto ao encaminhamento das amostras para os laboratórios estaduais de referência.¹
• não há garantia de que todos os laboratórios estaduais de referência utilizaram o mesmo protocolo de PCR para detecção de genes de resistência e que os protocolos de recebimento e investigação não se alteraram durante o período do estudo.¹
• alguns laboratórios de referência experimentaram uma sobrecarga de isolados durante o período pós-pandemia, e regras mais rígidas tiveram que ser implementadas para limitar o número de amostras recebidas. Esta ação poderia ter causado uma subestimação do aumento geral de genes de resistência durante a pandemia COVID-19.¹
• o número total de hospitais que enviaram isolados para os laboratórios de referência não pôde ser acessado neste estudo.¹

Pontos de destaque do estudo:

• Embora o estudo não consiga estratificar os dados por estado, de acordo com o conhecimento dos autores, este é o primeiro estudo no Brasil a compilar dados de 27 estados e Distrito Federal.¹
• O número total de cepas estudadas (mais de 80.000) durante um longo período (7 anos), incluindo o início pré e pós-pandemia é um ponto forte.¹
• Não foram incluídas amostras de vigilância.¹
• Não foram incluídos isolados duplicados pertencentes a um mesmo paciente.¹

Conclusão:

Este estudo mostra os pontos fortes da Rede Brasileira de Vigilância de Resistência aos Antimicrobianos com dados robustos relacionados às carbapenemases no Brasil e o impacto da COVID-19 com uma mudança nos perfis de carbapenemases ao longo dos anos.¹

Não está claro se genes de resistência continuarão a aumentar constantemente após a pandemia. No entanto, isso poderia ter um impacto direto no uso de novos antibióticos inibidores de carbapenemases, uma vez que, até o momento, eles não têm ação contra metalo-β-lactamases.¹

Os autores destacam ainda que são necessários constantes esforços no combate à resistência antimicrobiana e a importância de coordenar novas e mais fortes ações para identificar fatores de risco para a disseminação de microrganismos multirresistentes com alocação adequada de recursos e políticas destinadas a melhorar o diagnóstico, prevenção e tratamento no país.¹

Referências:
1. Kiffer CRV, Rezende TFT, Costa-Nobre DT et al. A 7-Year Brazilian National Perspective on Plasmid-Mediated Carbapenem Resistance in Enterobacterales, Pseudomonas aeruginosa, and Acinetobacter baumannii Complex and the Impact of the Coronavirus Disease 2019 Pandemic on Their Occurrence. Clin Infect Dis. 2023 Jul 5;77(Suppl 1):S29-S37. 
2. Pan American Health Organization. Epidemiological Alert - Emergence and increase of new combinations of carbapenemases in Enterobacterales in Latin America and the Caribbean. Washington, DC. 2021. Available at: https:// www.paho.org/en/documents/epidemiological-alert-emergence-and-increasenew-combinations-carbapenemases  
3. Thomas GR, Corso A, Pasterán F, et al. Increased detection of carbapenemases producing Enterobacterales bacteria in Latin America and the Caribbean during the COVID-19 pandemic. Emerg Infect Dis 2022; 28:1–8.
4. Weiner-Lastinger LM, Pattabiraman V, Konnor RY, et al. The impact of coronavirus disease 2019 (COVID-19) on healthcare-associated infections in 2020: a summary of data reported to the National Healthcare Safety Network. Infect Control Hosp Epidemiol 2022; 43:12–25.
5. Rizvi SG, Ahammad SZ. COVID-19 and antimicrobial resistance: a cross-study. Sci Total Environ 2022; 807:150873.
6. Ghosh S, Bornman C, Zafer MM. Antimicrobial resistance threats in the emerging COVID-19 pandemic: where do we stand? J Infect Public Health 2021; 14:555–60.

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